FGF4-retrogeeni aiheuttaa varhaisen välilevyjen rappeutumisen

Kirjoittaja: ELT Leena Inkilä, 25.10.2025

Tiivistetysti

• Kromosomin 12 FGF4-retrogeenin (CDDY) vaikutusta kutsutaan kondrodystrofiaksi
• 12-FGF4 retrogeeni aiheuttaa välilevyjen varhaista rappeutumista, mikä tekee niistä alttiita vaurioille. Pitkälle edennyt rappeutuminen johtaa välilevyjen kalkkeutumiseen. Kalkkeutumia voidaan nähdä röntgenkuvissa.
• Retrogeeni nostaa välilevysairauden riskin 5–15 -kertaiseksi. Periytyminen on vallitsevaa, joten välilevysairauden riski kasvaa jo yhden geenikopion myötä. Rappeutuminen vaikuttaa olevan lievempää koirilla, joilla on vain yksi kopio retrogeenistä (n/CDDY) verrattuna kahta kopiota kantaviin (CDDY/CDDY).
• 12-FGF4 rertogeeni lyhentää lievästi koiran raajojen pituutta. Vaikutus on voimakkaampi, jos koira kantaa kahta kopiota. Geenistatusta ei voi kuitenkaan arvioida pelkän ulkonäön perusteella.
• Valtaosa cockerspanieleista on homotsygootteja eli kantaa kahta kopiota 12-FGF4 retrogeenistä.
• Asiantuntijat suosittelevat vähentämään 12-FGF4 retrogeenin yleisyyttä koirien terveyden edistämiseksi. Terveen villityypin geenin yleisyyttä cockerspanieleilla voidaan lisätä roturisteytyksin.

Vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa koirilta tunnistettiin kromosomiin 12 kiinnittynyt ylimääräinen kasvutekijägeeni FGF4-retrogeeni (CDDY) (1). Koiria, joilla on tämä retrogeeni kondrodystrofiaksi (CDDY). Geenitestillä voidaan todeta kantaako koira perimässään retrogeeniä, vai geenin normaalia villityyppiä. Koiralla voi olla retrogeenistä yksi kopio (heterotsygootti, n/CDDY) tai kaksi kopiota (homotsygootti, CDDY/CDDY). Tämä retrogeeni lyhentää lievästi raajojen pituutta. Valitettavasti retrogeeni aiheuttaa lisäksi selän välilevyjen varhaista rappeutumista, mikä on osoitettu useissa eri rotuja sisältäneissä tutkimuksissa (1-4).

Retrogeeni aiheuttaa välilevyjen rappeutumisen

Välilevyt ovat selkänikamien välissä olevia rakenteita, jotka vaimentavat iskuja ja vakauttavat selkärankaa sekä mahdollistavat rangan joustavuuden. Cockerspanieleilla esiintyvän 12-FGF4 vaikutuksesta kondrodystrofisilla koirilla selän välilevyjen solut korvaantuvat rustosoluilla eivätkä sidekudossoluilla kuten normaalisti. Rustosolut voivat vakavimmin rappeutuneissa välilevyissä kuolioitua ja kalkkeutua. Osa kalkkeutumista voidaan nähdä röntgenkuvissa. Tässä vaiheessa välilevyn rappeutuminen on edennyt jo pitkälle.

Rappeutumisen aiempia vaiheita ei voida nähdä muutoksina röntgenkuvissa. Kudosnäytetutkimuksessa rappeumamuutoksia on kuitenkin todettu jo 10 viikon ikäisellä koiranpennulla kaikissa tutkituissa välilevyissä (2) . Mäyräkoirilla rappeumamuutoksia on magneettikuvantamisella todettu myös koirilla, joilla röntgenkuvissa kalkkeutumia ei havaittu (5) . Toisin sanoen 12-FGF4 retrogeeniä kantavan, kondrodystrofisen koiran välilevyissä on todennäköisesti rappeumamuutoksia, vaikka röntgenkuvissa ei olisi yhtään kalkkeutunutta välilevyä. Tutkimuksessa todettiin myös, että mitä enemmän koiralla oli röntgenkuvissa kalkkeutumia, sen vakavammin sen selän välilevyt olivat rappeutuneet (5).

Rappeutunut välilevy voi tyräytyä

Rappeutunut välilevy on altis vaurioille, kun välilevyn normaalisti hyytelömäinen ydin kovettuu rappeutumisen seurauksena. Välilevysairauden riski on 5–15 -kertainen 12-FGF4 retrogeeniä kantavilla koirilla (3). Välilevyn ulkokehä voi repeytyä ja kalkkeutunut ytimen materiaali vapautua selkäydinkanavaan aiheuttaen selkäytimen ja hermojuurien puristuksen. Tätä kutsutaan Hansen tyyppi I välilevysairaudeksi ja sitä esiintyy pääasiassa kondrodystrofisilla roduilla (6, 7). Oireiden vakavuus vaihtelee takajalkojen halvaantumisesta ohimeneviin selän kipuoireisiin tai takajalan ontumaan. Myös ei-kondrodystrofisilla roduilla voi esiintyä välilevyjen rappeutumista, mutta rappeutuminen tapahtuu vasta iäkkäämpänä, erilaisella mekanismilla ja kohdistuu vain osaan välilevyistä (6, 7). Oireet ovat tyypillisesti lievempiä, sillä välilevyn ulkokehä ei yleensä kokonaan repeä vaan ainoastaan pullistuu (Hansen tyyppi II) (6). Hansen tyyppi II välilevynpullistumia tavataan eniten suurikokoisilla ei-kondrodystrofisilla roduilla, mutta niitä voi esiintyä myös kondrodystrofisilla koirilla (7).

Välilevysairauden riski on suurentunut, vaikka koira kantaisi vain yhtä kopiota 12-FGF4 retrogeenistä (heterotsygootti) eli periytymistapa on vallitseva (1, 3). Vaikutus on kuitenkin additiivinen, eli vain yhtä kopiota kantavalla heterotsygootilla vaikutukset ovat vähäisempiä kahta kopiota kantaviin homotsygootteihin verrattuna. Kalkkeutumien määrä on heterotsygooteilla keskimäärin vähäisempi (3, 4, 8, 9), mikä on vuorostaan yhteydessä pienempään sairastumisen todennäköisyyteen (8, 10, 11). Viitteitä on myös siitä, että heterotsygooteilla koirilla magnettikuvantamisella havaittava välilevyjen rappeutuminen on lievempää (5).

Välilevyjen rappeutumiseen ja sairastumisriskiin, vaikuttaa retrogeenin ohella kuitenkin myös muita tekijöitä. Mäyräkoirilla on todettu, että 12-FGF4 -retrogeenin fiksoitumisesta (on miltei kaikilla mäyräkoirilla) huolimatta, rodussa esiintyy perinnöllistä vaihtelua selän kalkkeutumien määrässä: periytymisaste on 0,45–0,87 (12, 13). Yli 0,35–0,4 periytymisastetta pidetään jalostuksessa korkeana. Tämä viittaa siihen, että kalkkeutumiseen vaikuttaa myös muita, toistaiseksi tuntemattomia geenejä.

Myös rotujen väliset erot osoittavat sairastumisen taustalla olevan muitakin perinnöllisiä tekijöitä FGF4-retrogeenin lisäksi: retrogeeni on hyvin yleinen cockerspanieleiden lisäksi mm. ranskanbulldogeilla ja mäyräkoirilla. Näiden rotujen koirat sairaistuvat kuitenkin tyyppilisesti nuorempina kuin cockerspanielit, joilla välilevytyrä ilmenee keskimäärin noin 7-vuotiaana (14, 15). Kaikilla roduilla välilevytyrän ilmenee yleisimmin viimeisten rintanikamien tai ensimmäisten lannenikamien alueella – myös cockerspanieleiden välilevytyristä noin puolet on tällä alueella (15). Cockerspanieleilla lannerangan loppuosan välilevytyriä on kuitenkin suurempi osuus kuin mäyräkoirilla tai ranskanbulldogeilla (14, 15). Viimeisten lannenikamien välilevytyrissä oireet ovat tavallisimmin kipuoireita tai takajalan ontumaa halvausoireiden sijaan (14). Perinnöllisten tekijöiden lisäksi todennäköisesti ympäristötekijät vaikuttavat yksilön sairastumiseen. Mäyräkoirilla varhainen kastraatio tai sterilaation ennen vuoden ikään vaikuttaa lisäävän välilevytyrän riskiä (16).

Retrogeeni lyhentää raajojen pituutta

12-FGF4 retrogeeni vaikuttaa lievästi koiran raajojen pituuteen. Kuten kalkkeutumien suhteen, myös vaikutus raajojen pituuteen on additiivinen: jo yksi retrogeeni lyhentää raajojen pituutta vaikutuksen ollessa voimakkaampi yksilön kantaessa kahta kopiota (17). Kahta kopiota kantavien säkäkorkeus oli keskimäärin 6-11% matalampi kuin koirien, joilla ei ollut yhtään kopiota 12-FGF4 retrogeenistä (17). Olkaluun, kyynärvarren ja kämmenluiden pituuden on havaittu lyhentyvän sekä kallon levenevän retrogeenin vaikutuksesta – lapaluun pituuteen vaikutusta ei tutkimuksessa todettu (17). Näitä rakenteeseen liittyviä tutkimuksia ei ole tehty cockerspanieleilla, mutta on todennäköistä, että vaikutukset ovat cockerspanieleilla samankaltaisia. Koska koiran rakenteeseen vaikuttaa myös lukuisia muita geenejä, ei geneettistä statusta pysty kuitenkaan päättelemään luotettavasti pelkästään ulkonäön perusteella.

Koirilla on tunnistettu lisäksi toinen, kromosomin 18 FGF4-retrogeeni (18), jota ei esiinny cockerspanieleilla. Kromosomin 18 FGF4-retrogeeni lyhentää voimakkaasti raajojen pituutta, mutta sillä ei ole vaikutusta välilevyjen rappeutumiseen. Tämän 18-FGF4 retrogeenin vaikutusta kutsutaan kondrodysplasiaksi. Ennen taustalla vaikuttavien geenien tunnistamista, näistä lyhytjalkaisista koirista käytettiin nimitystä kondrodystrofinen. Nykyään tiedetään, etteivät kaikki lyhytjalkaiset, kondrodysplastiset rodut ole kondrodystrofisia (mm. cairnterrieri) (3). Vanhentuneeseen termistöön voi edelleen törmätä.

Lähes kaikki cockerspanielit ovat kondrodystrofisia

Suomessa on retrogeenin osalta testattu 290 cockerspanielia (Taulukko 1). Testattujen joukossa on koiria niin näyttely- kuin käyttölinjoistakin. Tulosten perusteella laskettu retrogeenin alleelifrekvenssi suomalaisilla cockerspanielieleilla on 97.9%. Alleelifrekvenssi kuvaa tietyn alleelin esiintyvyyttä suhteessa kaikkiin kyseisessä populaatiossa olevaan alleeleihin tietyssä geenissä. Kansainvälisissä aineistoissa alleelifrekvenssi on samankaltainen: 95% (MyDogDNA, 500–1000 testattua) ja 88% (UC Davis, 30–99 testattua). Geenin tervettä villityyppiä esiintyy rodussa siis erittäin vähän. Suomalaisten tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että villityyppiä esiintyy mahdollisesti hieman enemmän käyttölinjaisilla koirilla – niilläkin normaali villityypin alleeli on kuitenkin harvinainen.

Taulukko 1. 12-FGF4 retrogeenin yleisyys suomalaisilla cockerspanieleilla (tilanne 10.9.2025, lähde rotuyhdistys).

Kromosomin 12-FGF4 retrogeeniä esiintyy cockerspanieleiden lisäksii yleisesti mm. mäyräkoirilla, beagleillä, cavaliereilla, amerikancockerspaneilla ja ranskanbulldogeilla (1, 3), jotka ovat cockerspanieleiden tavoin alttiita välilevysairauksille. Listauksia 12-FGF4 retrogeenin yleisyydestä löytyy mm. MyDogDNA -laboratorion ja UC Davisin yliopiston nettisivuilta.

Kohti parempaa selkäterveyttä

Retrogeenin aiheuttama välilevyjen rappeutuminen nostettiin esiin Luonnonvarakeskuksen vuonna 2023 julkaisemassa selvityksessä, jossa käsiteltiin koirille hyvinvointihaittaa aiheuttavia perinnöllisiä sairauksia (19). Selvitystä ovat olleet tekemässä useat koirien terveyden ja jalostuksen asiantuntijat.

Selvityksen mukaan jalostuksessa tulisi ensisijaisesti pyrkiä ehkäisemään välilevyjen varhaista rappeutumista, mikä on välilevytyrän suurin riskitekijä. Täten jalostuksessa tulee pyrkiä vähentämään 12-FGF4 retrogeenin esiintymistä rodussa. Cockerspanieleissa on joitain geenin terveen villityypin kantajia. Nämä koirat ovat, ollessaan muutoin jalostuskelpoisia, arvokasta jalostusmateriaalia. Valitettavasti näitä koiria on rodussamme vain vähän, eikä näiden koirien ylenmääräinen jalostuskäyttö ole mm. sukusiitosasteen nousun huomioiden järkevää. Näin ollen ainoaksi vaihtoehdoksi geenin terveen villityypin osuuden lisäämiseksi jää sen tuominen rodun ulkopuolelta roturisteytyksin.

Lähteet

1. Brown EA, Dickinson PJ, Mansour T, Sturges BK, Aguilar M, Young AE, et al. FGF4 retrogene on CFA12 is responsible for chondrodystrophy and intervertebral disc disease in dogs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114: 11476–11481.
2. Murphy BG, Dickinson P, Marcellin-Little DJ, Batcher K, Raverty S, Bannasch D. Pathologic Features of the Intervertebral Disc in Young Nova Scotia Duck Tolling Retrievers Confirms Chondrodystrophy Degenerative Phenotype Associated With Genotype. Vet Pathol. 2019;56: 895–902.
3. Batcher K, Dickinson P, Giuffrida M, Sturges B, Vernau K, Knipe M, et al. Phenotypic Effects of FGF4 Retrogenes on Intervertebral Disc Disease in Dogs. Genes. 2019;10: 435.
4. Bianchi CA, Marcellin-Little DJ, Dickinson PJ, Garcia TC, Li CF, Batcher K, et al. FGF4L2 retrogene copy number is associated with intervertebral disc calcification and vertebral geometry in Nova Scotia Duck Tolling Retrievers. Am J Vet Res. 2023;84.
5. Reunanen VLJ, Jokinen TS, Hytönen MK, Junnila JJT, Lappalainen AK. Evaluation of intervertebral disc degeneration in young adult asymptomatic Dachshunds with magnetic resonance imaging and radiography. Acta Vet Scand. 2023;65.
6. Fenn J, Olby NJ. Classification of Intervertebral Disc Disease. Front Vet Sci. 2020;7: 707.
7. Brisson BA. Intervertebral Disc Disease in Dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2010;40: 829–858.
8. Bruun CS, Bruun C, Marx T, Proschowsky HF, Fredholm M. Breeding schemes for intervertebral disc disease in dachshunds: Is disc calcification score preferable to genotyping of the FGF4 retrogene insertion on CFA12? Canine Med Genet. 2020 7:1. 2020;7: 1–7.
9. Reunanen VLJ, Jokinen TS, Lilja-Maula L, Hytönen MK, Lappalainen AK. Allelic frequency of 12-FGF4RG and the association between the genotype with number of calcified intervertebral discs visible on radiographs in Coton de Tuléar and French Bulldog breeds. BMC Vet Res. 2025;21.
10. Lappalainen AK, Vaittinen E, Junnila J, Laitinen-Vapaavuori O. Intervertebral disc disease in Dachshunds radiographically screened for intervertebral disc calcifications. Acta Vet Scand. 2014;56: 89.
11. Jensen VF, Beck S, Christensen KA, Arnbjerg J. Quantification of the association between intervertebral disk calcification and disk herniation in Dachshunds. J Am Vet Med Assoc. 2008;233: 1090–1095.
12. Jensen VF, Christensen KA. Inheritance of Disc Calcification in the Dachshund. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2000;47: 331–340.
13. Lappalainen AK, Mäki K, Laitinen-Vapaavuori O. Estimate of heritability and genetic trend of intervertebral disc calcification in Dachshunds in Finland. Acta Vet Scand. 2015;57: 1–6.
14. Cardy TJA, Tzounos CE, Volk HA, De Decker S. Clinical characterization of thoracolumbar and lumbar intervertebral disk extrusions in English Cocker Spaniels. J Am Vet Med Assoc. 2016;248: 405–412.
15. Abouzeid J, Grapes N, Khan S, De Decker S, Freeman P. Comparison of Clinical Features of Intervertebral Disc Extrusions in English Cocker Spaniels, French Bulldogs and Dachshunds. Animals. 2025;15: 602.
16. Dorn M, Seath IJ. Neuter status as a risk factor for canine intervertebral disc herniation (IVDH) in dachshunds: a retrospective cohort study. Canine genet epidemiol. 2018;5: 1–14.
17. Bannasch D, Batcher K, Leuthard F, Bannasch M, Hug P, Marcellin-Little DJ, et al. The Effects of FGF4 Retrogenes on Canine Morphology. Genes (Basel). 2022;13: 325.
18. Parker HG, VonHoldt BM, Quignon P, Margulies EH, Shao S, Mosher DS, et al. An Expressed Fgf4 Retrogene Is Associated with Breed-Defining Chondrodysplasia in Domestic Dogs. Science. 2009;325: 995.
19. Luonnonvarakeskus. Eläinjalostukseen liittyvän eläinsuojelulainsäädännön toimeenpanon tehostaminen. Osa III: Koiranjalostuksen ongelmat ja valvontakriteerit. 2023.